На какое-то время Нострадамус прервал жизнь странствующего медика, женился и обосновался в городе Ажан, но вскоре судьба нанесла ему тяжелые удары. Его жена и двое детей умерли от чумы, а родственники умершей подали на него в суд с иском о возвращении ее приданого.

Но самое страшное, в 1538 году его стали подозревать в ереси. А дело было лишь в его замечании, которое он отпустил в разговоре с человеком, занимавшимся отливкой бронзовой статуи Девы Марии. Нострадамус сказал, что тот «отливает статую дьявола».

Слова, разумеется, неосторожные, но сам Нострадамус настаивал на том, что имел в виду лишь художественные достоинства скульптуры, а не богохульствовал. В результате ему снова пришлось стать странствующим врачом.

Период его жизни вплоть до 1544 года, когда он поселился в Марселе, мало известен, хотя есть скупые сведения о том, что он путешествовал по Ломбардии, был в Венеции и на Сицилии.

В 1546 году Нострадамуса пригласили в Экс, где разразилась страшная эпидемия чумы — такая, что, по свидетельству хроник, женщины, почувствовавшие первые симптомы болезни, зашивали себя в саваны, чтобы впоследствии, когда их повезут на кладбище, горожане не смогли бы лицезреть их обнаженные трупы.

Большинство пациентов Нострадамуса каким-то чудом выздоровели, за что благодарные жители Экса потребовали назначить ему пенсию. Тем не менее он вскоре переехал в Салон-де-Кро. Здесь он второй раз женился, и новая жена родила ему много детей. Кстати, в литературе Нострадамус часто упоминается как «провидец из Салона».

Через какое-то время его вызвали в Лион помочь жертвам болезни, которую считали сильной вспышкой коклюша. Но скорее всего это была эпидемия бубонной чумы. За время отсутствия репутация Нострадамуса как врача в глазах жителей Салона почему-то упала.

Именно поэтому, как указывается в одном исследовании XIX века, Нострадамус решил сменить род занятий и начал серьезно изучать астрологию и другие оккультные науки.